病原微生物感染

一、大肠杆菌（产志贺毒素）


D+HUS由产STx的细菌，主要是大肠杆菌O157:H7(60%)或其他产STx的细菌(40%)引起。肺炎链球菌也可引起HUS，但不伴有腹泻，故近年来D+HUS又被称为感染相关型HUS，约占全部HUS的90%。
毛细血管内皮细胞损伤是HUS发病的中心环节。STx引起内皮细胞损伤的机制如下：1. STx可作用于内皮细胞、足细胞和肾小管上皮细胞表面的N-脂酰鞘氨醇三己糖苷 (globo-tiao sylceramide, Gb3)。Gb3是一种特异性鞘糖脂受体，STx可与之以高亲和力结合，启动下游NF-κB信号转导通路，可增强细胞的白细胞粘附作用，增加白细胞介导的损伤。内皮细胞、足细胞和肾小管细胞均对志贺毒素的毒性作用敏感，但何种细胞为志贺毒素的主要作用靶细胞目前尚不明确。2. STx还可通过NF-κB途径介导内皮细胞凋亡。3. STx与内皮细胞结合后，可被吞噬进入胞质，裂解核糖体转运RNA的腺嘌呤，造成细胞内蛋白质合成障碍，从而造成细胞损伤或死亡。4. STx可促进单核细胞和肾小球及肾小管上皮细胞释放多种炎症因子，包括TNFα、IL-1、IL-6和IL-10等，这些炎症因子可进一步增强STx与内皮细胞的粘附。5. STx还可刺激内皮细胞产生UL-vWF，降低ADAMTS13对UL-vWF的剪切作用。6. STx可增加玻连蛋白、选择素及细胞粘附因子的释放。各种原因导致内皮细胞损伤后，内皮下基质暴露，凝血系统及补体系统被激活，进一步造成炎症反应、血小板粘附聚集及纤维素沉积。红细胞通过受损的毛细血管时易发生机械变形，进而发生溶解。同时受损的内皮细胞由于失去正常的抗凝功能，导致微血栓的形成。

图 STx可刺激内皮细胞产生UL-vWF，降低ADAMTS13对UL-vWF的剪切作用。(引自 2009, Best Pract Res Clin Haematol)

二、肺炎链球菌


肺炎链球菌相关的HUS发病机制为TF (Thomsen–Friedenreich) 抗原暴露。TF抗原存在于红细胞、血小板及肾小球内皮细胞表面。正常状态下，TF抗原被N-乙酰神经氨酸覆盖，肺炎链球菌可分泌神经氨酸酶，分解细胞表面的N乙酰神经氨酸，使TF抗原暴露。TF抗原暴露后，机体会产生针对TF抗原的自身抗体，引发免疫反应，造成红细胞、血小板及肾小球内皮细胞的损伤，最终导致HUS的发生。TF抗原也存在于肝细胞表面，故一些患者也可出现肝功能受损。

三、 其他病原微生物


其他产STx的细菌(40%)也可引起HUS。